РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

Ревматоїдний артрит — аутоімунне захворювання невідомої етіології, що характеризується симетричним ерозивним артритом (синовіїтом) і позасуглобовими (системними) ураженнями внутрішніх органів. Здебільшого захворювання має хронічний перебіг, що призводить до прогресування деструкції, деформації та порушення функції суглобів, істотного зниження якості життя, інвалідизації і передчасної смерті без своєчасної адекватної терапії.

Епідеміологія. РА вражає близько 1 % населення. Жінки страждають у 2-3 рази частіше, ніж чоловіки. Хвороба може виявлятися у будь-якому віці, найчастіше 35-50 років, а може розвинутися в дитинстві (ювенільний ідіопатичний артрит) або у старості. За даними Центру медичної статистики МОЗ України, у 2017 р. в Україні поширеність ревматичних захворювань становила 9344,5 на 100 тис. населення (5,5 % у структурі всіх захворювань), зокрема поширеність РА — 243,2 на 100 тис. населення. Захворюванність на РА зросла в порівнянні з 2010 р. і склала 15,5 на 100 тис. населення (2010 р. — 13,5 на 100 тис.). Втрата працездатності може початися вже на ранній стадії хвороби у 27 % хворих на РА протягом перших трьох років після початку хвороби, а через 8-11 років — приблизно у 85 % пацієнтів. Рівень смертності у хворих на РА вище в 2 рази, ніж у загальній популяції. Цей показник погіршується з кожним роком.

Етіологія. Хоча РА включає аутоімунні реакції, точна причина розвитку хвороби не відома. Існують докази, що частота захворювання на РА вища серед осіб з певними генетичними детермінантами, які можуть передаватися спадково. Екзогенні чинники беруть опосередковану участь у розвитку РА на тлі генетичної схильності, вони відіграють певну роль у запуску та підтримці запалення суглобів, наприклад, вірусні інфекції, паління та ін. На РА частіше хворіють жінки, ніж чоловіки; хвороба може розвинутись у будь-якому віці.

Клінічні ознаки. РА — хвороба, що має хронічний прогресуючий необоротний перебіг. Найбільшою ознакою раннього РА є клінічне виявлення синовіту. Проявом РА є суглобовий синдром різного ступеня вираженості: рання ранкова скутість в уражених суглобах, скутість вранці, біль і набряк суглобів, уражаються симетрично великі суглоби, деформація суглобів великих пальців рук (контрактури Вайнштейна — «бутоньєрка», пальців обох кистей — «шия лебедя»). Позасуглобові прояви РА: підшкірні ревматоїдні вузлики, васкуліт, системні ураження серця, легенів, нирок, органів травлення, ураження нервової системи нирок, очей. Розвитку РА від кількох тижнів до кількох місяців можуть передувати підвищена стомлюваність, зниження апетиту, схуднення, субфебрильна температура, підвищена пітливість, помірна анемія, підвищена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), лімфоаденопатія.

Діагностика. Діагноз РА встановлюється на підставі оцінки стану пацієнта за критеріями рекомендацій Американського коледжу ревматологів і Європейської антиревматичної Ліги 2010 р. (ACR/EULAR, 2010), які враховують ознаки залучення суглобів у запальний процес (рентгенологічне дослідження кистей і стоп), серологічні критерії (визначення антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП)), гострофазові показники (прискорення ШОЕ, СРБ, ревматоїдний фактор (РФ)) і тривалість симптомів (понад 6 тижнів). Пацієнти, в яких оцінка склала ≥6 балів із можливих 10 за критеріями ACR/EULAR 2010 р., і пацієнти, які мають ерозивні зміни, характерні для РА, або відповідний анамнез, який ретроспективно задовольняв би критерії ACR/EULAR 2010 р., вважаються такими, які мають РА. Високу чутливість та специфічність щодо виявлення ранніх ознак РА (передусім синовіту) мають магнітно-резонансна томографія (МРТ) та ультразвукове дослідження (УЗД).

Патогенез. Патогенез дуже складний і недостатньо вивчений. До теперішнього часу добре відомі деякі ключові моменти в розвитку ревматоїдного запалення, які визначають основні методи лікувального впливу на нього. Розвиток хронічного запалення тут пов’язаний з активацією і проліферацією імунокомпетентних клітин (макрофагів, Т- і В-лімфоцитів), що супроводжується виділенням клітинних медіаторів: цитокінів, факторів росту, молекул адгезії, а також синтезом аутоантитіл (наприклад, антицитрулінових антитіл) і формуванням імунних комплексів (ревматоїдні фактори) тощо.

Фармакотерапія. Метою лікування РА є ремісія або мінімальна активність захворювання, що може бути досягнуто шляхом якомога ранішого, ідеально протягом 3 місяців із моменту появи стійких симптомів, призначення хворобомодифікувальної протиревматичної терапії. Після початку використання хворобомодифікувальних протиревматичних препаратів (ХМПРП) має здійснюватись регулярна оцінка відповіді на лікування за результатами обстеження для своєчасної корекції терапії. Своєчасне призначення ХМПРП позитивно впливає на перебіг захворювання, сповільнює структурні зміни в суглобах, попереджає втрату працездатності та інвалідизацію, дозволяє отримати переваги у лікуванні, виявляє меншу кількість побічних ефектів і відмов від прийому препаратів. До ХМПРП належать синтетичні ХМПРП та генно-інженерні біологічні препарати (БП). Симптомомодифікувальна терапія при РА сприяє зменшенню вираженості симптомів хвороби (біль, скутість, припухлість суглобів), але мало впливає на лабораторні показники запалення і здебільшого не здатна якось помітно змінити перебіг захворювання (мова йде про НППЗ, ГКС, аналгетики). До встановлення діагнозу не бажано призначати глюкокортикоїди (ГКС), за можливості (при слабкому або помірному болю в суглобах) не призначають нестероїдні протизапальні і протиревматичні засоби (НППЗ). Призначення ГКС, меншою мірою НППЗ, може на тривалий час замаскувати клінічні симптоми, відтермінувати встановлення діагнозу та призначення хворобо-модифікувальної терапії. Вибір конкретного ХМПРП визначається багатьма чинниками: станом життєво важливих органів і систем та наявністю супутніх захворювань. Синтетичні ХМПРП є препаратами першої лінії для лікування РА. Препаратом вибору, якщо немає протипоказань, є метотрексат, який призначають одноразово всередину 1 раз на тиждень, починаючи з 7,5 мг з поступовим збільшення дози у міру потреби, максимально до 25 мг. На фоні терапії метатрексатом (МТ) призначають фолієву кислоту в дозі, яка дорівнює половині тижневої дози МТ. Приймати фолієву кислоту слід не раніше, ніж через добу після прийому МТ і не пізніше, ніж за добу до наступного прийому МТ. Якщо є протипоказання до метатрексату, терапію слід починати з лефлуноміду (селективні імунодепресанти) або сульфасалазину (СС). Лефлуномід (ЛФ) призначають по 20 мг усередину 1 раз на добу, при виникненні побічних явищ доза зменшується до 10 мг 1 раз на добу; сульфасалазин (СС) — по 500 мг усередину ввечері, поступово дозу підвищують, спочатку додаючи 500 мг вранці і до 1000 мг ввечері. Поступове збільшення дози СС можливе до 1000-1500 мг 2 рази на добу. Якщо немає достатнього ефекту від застосування метатрексату як монотерапії або в разі протипоказань чи непереносимості лефлуноміду або сульфасалазину, застосовується комбінована терапія. Комбінована базисна терапія є більш ефективною порівняно з монотерапією. Комбінують два препарати: метотрексат комбінують із лефлуномідом або сульфасалазином, або гідроксихлорохіном. Гідроксихлорохін призначають спочатку 400 мг усередину 1 раз на добу (наприклад, під час сніданку чи обіду) протягом 4-12 тижнів, потім 200 мг 1 раз на добу і комбінують разом із метотрексатом поки зберігається досягнутий ефект. При недостатньому досягненні позтивного ефекту від комбінованої терапії двома препаратами можна використовувати комбінацію з трьох препаратів: метотрексат із лефлуномідом та сульфасалазином. Рішення про додавання біологічних ХМПРП або перехід на інші синтетичні ХМПРП чи їх комбінацію приймається, якщо мета терапії не була досягнута при застосуванні першого ХМПРП. За наявності несприятливих прогностичних чинників слід розглянути можливість застосування біологічного ХМПРП, а якщо несприятливих чинників немає, слід розглянути можливість заміни/використання комбінації синтетичних ХМПРП. Доведено, що у пацієнтів із розгорнутою стадією хвороби додавання БА до терапії синтетичними ХМПРП дозволяє суттєво покращити контроль симптомів, функціональні можливості та якість життя, уповільнити швидкість рентгенологічного прогресування. Генно-інженерні біологічні препарати (БП) призначають пацієнтам із тяжким активним РА, якщо не було адекватної відповіді на терапію синтетичними ХМПРП або у пацієнта є непереносимість синтетичних ХМПРП. До них належать: блокатори ФНП-α (інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт, цертолізумаб Пеголо, голімумаб), блокатор рецепторів до ІЛ-6 (тоцилізумаб) і блокатор В-лімфоцитів (ритуксимаб, абатацепт), блокатор рецепторів до ІЛ-1 (анакінра). Блокатори ФНП-α або блокатор рецепторів до ІЛ-6 (тоцилізумаб) для лікування хворих на РА призначають за наявності обох вказаних нижче характеристик: активний ревматоїдний артрит, оцінений за індексом активності хвороби (DAS28) вище 5,1, підтверджений принаймні двічі з інтервалом в 1 місяць, якщо були застосовані два ХМПРП, разом із метотрексатом, якщо МТ не протипоказаний. Блокатори ФНП-α мають використовуватись у комбінації з МТ (у разі непереносимості — з іншим синтетичним ХМПРП). Інфліксимаб напочатку лікування вводитися в дозі 3 мг/кг в/в крапельно на фізіологічному розчині початково, на 2 і 6 тижні, потім кожні 8 тижнів (доза може бути збільшена до 10 мг/кг); адалімумаб — 40 мг п/ш 1 раз на добу щотижня або 80 мг 1 раз на добу 1 раз на 2 тижні; етанерцепт — 25 мг п/ш 2 рази на тиждень або 50 мг п/ш 1 раз на тиждень; голімумаб — 50 мг п/ш 1 раз на 4 тижні; цертолізумаб Пеголо — 400 мг п/ш (2 ін’єкції по 200 мг) одноразово, повторити на 2 і 4 тижні, потім 200 мг п/ш 1 раз на 2 тижні (або 400 мг п/ш 1 раз на 4 тижні). Блокатор рецепторів до ІЛ-6 (тоцилізумаб) уводитися в/в крапельно у дозі 8 мг/кг 1 раз на чотири тижні. Лікування блокаторами ФНП-α або тоцілізумаб може бути продовжено понад 6 місяців тільки в разі досягнення ремісії або мінімальної активності захворювання. Блокатор В-лімфоцитів (ритуксимаб, абатацепт) призначають у комбінації з МТ (у разі непереносимості — з іншим синтетичним БА) як варіант лікування дорослих хворих із тяжким активним РА, що мали неадекватну відповідь або непереносимість інших ХМПРП; абатацепт — по 750 мг в/в за 30 хв початково, на 2, 4 тижні і потім кожні 4 тижні; ритуксимаб — 1000 мг в/в початково і через 2 тижні. Антагоніст рецептора ІЛ-1 анакінру призначають по 100 мг підшкірно 1 раз на добу. Пацієнтам із РА, в яких відсутня відповідь на терапію синтетичними ХМПРП та біологічними ХМПРП, призначають азатіоприн або циклоспорин А: азатіоприн призначають по 1 мг/кг (50-100 мг) 1 раз на добу перорально на 6-8 тижнів, потім збільшують дозу на 0,5 мг/кг на добу кожні 4 тижні, але не більше максимальної добової дози — 2,5 мг/кг на добу. При отриманні позитивного ефекту дозу знижують на 0,5 мг/кг кожні 4 тижні; для циклоспорину А початкова доза — 2,5 мг/кг на добу внутрішньо в 2 прийоми. Можна збільшувати дозу на 0,5-0,75 мг/кг на добу на протязі 8-12 тижнів, але не більше максимальної дози — 4 мг/кг на добу.

Базисні протиревматичні препарати або ХМПРП — це лікарські засоби, які безпосередньо впливають на імунопатологічний процес, відповідальний за розвиток артриту. Завдяки застосуванню цих препаратів у більшості пацієнтів вдається досягти значного зниження активності захворювання або повного припинення його прогресування й у цілому поліпшити прогноз хвороби. Майже всі ХМПРП починають діяти поступово, через 2-3 місяці від початку прийому, тому на цей період, як правило, призначають глюкокортикостероїди (ГКС) або НППЗ. Надалі, залежно від ефекту базисної терапії, може виникати потреба в періодичному або постійному прийомі низьких доз ГКС або НППЗ. ГКС короткими курсами (в поєднанні з ХМПРП або БА) призначають пацієнтам уперше діагностованим РА і при його загостреннях для швидкого поліпшення симптомів. Тривало ГКС призначають при тяжкому перебігу РА з наявністю системних проявів (васкуліт, плеврит, перикардит) після обговорення всіх ускладнень, викликаних тривалою терапією ГКС. Початкова доза преднізолону — 20-30 мг на добу внутрішньо, далі дозу знижують по 5 мг на тиждень, підтримувальна доза — не більше 7,5 мг 1 раз на добу. Для метилпреднізолону початкова доза — від 2 до 60 мг на добу в 1-4 прийоми внутрішньо, з подальшим поступовим зниженням дози до мінімально ефективної, тріамцинолон — 4-40 мг на добу внутрішньо. Після поліпшення добову дозу поступово знижують на 1-2 мг. Для внутрішньосуглобових уведень використовують ГКС: бетаметазон 1 раз на місяць у великі суглоби по 0,5-2 мл, у середні — 0,5-1 мл; метилпреднізолон — 1 раз на 7-35 днів; триамцинолон — доза визначається за розмірами ураженого суглоба. Підбір селективного ЦОГ-2 або неселективного НППЗ і супутньої терапії (інгібітори протонової помпи, ацетилсаліцилова кислота) має здійснюватися з урахуванням вихідних рівнів ризику з боку травної та серцево-судинної систем для конкретного хворого відповідно до рекомендацій Європейської мультидисциплінарної групи експертів щодо зваженого використання НППЗ при ревматичних захворюваннях (2011 р). У рекомендаціях визначені 6 категорій пацієнтів за ризиками з боку серцево-судинної системи — і шлунково-кишкового (ШКТ) тракту. Серцево-судинний ризик кількісно оцінюється за шкалою HeartScore Європейської асоціації кардіологів. Призначають такі НППЗ: диклофенак — 75 мг 2 рази на день або 50 мг 3 рази на день, макс. 150 мг; етодолак — 300-500 мг 2 рази на день, макс. 1200 мг; ібупрофен — 400-800 мг 4 рази на день, макс. 3200 мг; індометацин 25 мг 3-4 рази на день, макс. 200 мг; кетопрофен — 50-75 мг 4 рази на день, макс. 300 мг; меклофенамат — 50 мг 3-4 рази на день, макс. 400 мг; напроксен — 250-500 мг 2 рази на день, макс. 1500 мг; піроксикам — 20 мг 1 раз на день, макс. 20 мг. Селективні інгібітори ЦОГ-2: целекоксиб — 200 мг 1-2 рази на день, макс. 400 мг; мелоксикам — 7,5 мг 1 раз на день, макс. 15 мг. Якщо хворому з РА призначений НППЗ, йому обов’язково має бути підібраний інгібітор протонної помпи (ІПП) для зменшення ризику побічних дій. ІПП приймається на ніч у відповідних дозах: омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, пантопразол — 40 мг, рабепразол — 20 мг, езомепразол — 40 мг.