БРОНХІАЛЬНА АСТМА

Бронхіальна астма (БА) — гетерогенне захворювання, що характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів, наявністю респіраторних симптомів, таких, як свистячіхрипи, задишка, закладеність у грудях і кашель, які варіюють за часом та інтенсивністю і виявляються разом із варіабельною обструкцією дихальних шляхів.

Епідеміологія. На сьогодні, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), кількість хворих БА у світі складає 235 млн осіб. Це найпоширеніша хронічна хвороба серед дітей. За статистичними прогнозами, на тлі стійкого зростання захворюваності на БА до 2025 року загальна кількість пацієнтів збільшиться ще на 100 млн осіб. Понад 80 % випадків смерті від астми припадає на країни з низьким і нижче среднього рівнем доходів.

В Україні у 2017 р., порівняно з 2016 р., спостерігалося зростання захворюваності і поширеності БА на 24,8 та 2,5 % відповідно (504,2 на 100 тис. дорослого населення).

Етіологія. За етіологією розрізняють: алергічну (зазвичай починається у дитинстві, часто з іншими атопічними захворюваннями, сімейний анамнез щодо атопічних захворювань, антитіла IgE в крові і добра відповідь на інгаляційні кортикостероїди (ICS)) і неалергічну (зазвичай у дорослих, часто має прогресуючий перебіг, негативні результати шкірних тестів, в крові антитіла IgE нe виявляються, часто гірша відповідь на інгаляційні ГК) астму.

Чинники, що впливають на розвиток і прояви БА: внутрішні: генетична схильність до атопії, генетична схильність до бронхіальної гіперреактивності, стать (у дитячому віці БА частіше розвивається у хлопчиків; у підлітковому і дорослому — у жінок), ожиріння; чинники навколишнього середовища: алергени всередині приміщення (кліщі домашнього пилу, алергени домашніх тварин, грибкові алергени) та зовні приміщення (пилок рослин, грибкові алергени); інфекційні агенти (переважно вірусні), професійні, аерополютанти, дієта.

Клінічні ознаки. Клінічними ознаками БА є наявність в анамнезі таких респіраторних симптомів, як свистяче дихання, задишка, відчуття стиснення в грудній клітці, кашель різної частоти та інтенсивності, а також різноманітні обмеження повітряного потоку на видиху. Найчастіше симптоми з’являються після впливу алергенів, холодного повітря або фізичного навантаження, а також погіршуються в нічний час. Загострення БА характеризується епізодами наростаючої задишки, кашлю, свистячих хрипів або закладеності в грудній клітці, що вимагають змін звичайного режиму терапії, а також зниженням пікової швидкості видиху (ПШВ) і об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1).

Діагностика. Діагноз БА є суто клінічним і встановлюється на підставі скарг і анамнестичних даних пацієнта, клініко-функціонального обстеження із підтвердженням обструкції дихальних шляхів та її оборотності.

Визначення функції зовнішнього дихання (ФЗД) (спірографія). ФЗД необхідно оцінити на момент установлення діагнозу або перед початком лікування, а також як контроль після 3-6 місяців лікування. Критерієм порушення ФЗД є зниження об’єму форсованого видиху впродовж першої секунди (ОФВ1), що становить менше 80 % від норми (яка автоматично визначається для кожної людини під час проведення спірографії). Оборотність бронхіальної обструкції визначають за результатами фармакологічної проби з β2-агоністом короткої дії (сальбутамол у разовій дозі 400 мкг інгаляційно).

За допомогою пікфлуометрії визначають пікову швидкість видиху (ПШВ), добова варіабельність ПШВ > 20 % підтверджує діагноз БА. Специфічне алергологічне обстеження — це шкірні тести з алергенами та / або визначення специфічного IgЕ у сироватці крові, які можуть виявити етіологічний алерген у хворого на алергічну астму (фенотип астми).

Дослідження фракції оксиду азоту в повітрі, що видихається (FENO), і рівня еозинофілів у мокротинні як маркерів алергічного запалення при БА. Показник FENO підвищений при еозинофільній БА, асоціюється з хорошою короткостроковою відповіддю на ICS і використовується під час диференційної діагностики з ХОЗЛ.

Для оцінки симптомів використовують Опитувальник контролю астми (ACQ) або Тест контролю астми (ACT).

Класифікація БА. Існують дві різні класифікації за ступенем тяжкості БА, що відрізняються наявністю раніше проведеної фармакотерапії або її відсутністю. У пацієнтів з уперше виявленою БА (терапію не отримували) ступінь тяжкості визначають на основі клінічної картини (кількість симптомів вдень та кількість нічних загострень, які можуть знижувати фізичну активність і порушувати сон, погіршення ФЗД) і виділяють інтермітувальну БА, легку персистувальну, персистувальну БА середньої тяжкості та тяжку персистувальну БА.

У пацієнтів, які вже отримують лікування БА, ступінь тяжкості вказує на обсяг інтенсивності лікування (обсяг фармакотерапії), необхідний для досягнення і підтримки контролю БА, що називається кроком терапії БА (існує п’ять кроків). У пацієнтів, які вже отримують лікування, виділяють: легку БА — контролюється за допомогою 1 або 2 кроку терапії; на БА середньої тяжкості — контролюється за допомогою 3 кроку; тяжку БА — необхідний 4 або 5 крок терапії, тобто використання високих доз комбінації інгаляційного кортикостероїду (ICS) із селективним агоністом бета-2-адренорецепторів тривалої дії (LABA), оскільки, незважаючи на таке лікування, астма залишається неконтрольованою.

Ступінь тяжкості БА у пацієнтів, які отримують лікування, оцінюється ретроспективно, виходячи з необхідного для контролю симптомів і загострень обсягу терапії. Розрізняють добре контрольовану, частково контрольовану та неконтрольовану БА. Неконтрольована БА — це астма,при якій призначення адекватної терапії не приводить до установлення контролю над хворобою.

Визначення особливостей фенотипу БА захворювання є вимогою часу, оскільки персоналізована медицина на підставі відбору пацієнтів (виділення субпопуляцій / кластерів / фенотипів БА) передбачає використання низки діагностичних тестів і при підтвердженні передбачуваного фенотипу — таргетну терапію та персоніфіковані методи профілактики. Існує декілька фенотипів БА: алергічна (зазвичай починається в дитинстві, пов’язана з наявністю інших алергічних захворювань: характерно еозинофільне запалення дихальних шляхів; зазвичай добра відповідь на терапію ICS); неалергічна (може бути погана відповідь на терапію ICS); з пізнім дебютом (частіше у жінок, розвивається вперше вже в дорослому віці, хворі частіше не мають алергії, відносно рефрактерні до терапії стероїдами або потребують більш високих доз ICS); із фіксованою обструкцією дихальних шляхів (тривалий анамнез БА, очевидно, внаслідок ремоделювання бронхіальної стінки розвивається фіксована обструкція дихальних шляхів); у хворих з ожирінням (виражені респіраторні симптоми, не пов’язані з еозинофільним запаленням).

Фармакотерапія. Мета лікування БА — досягнення та підтримка контролю симптомів і нормальної життєвої активності (зокрема можливості до виконання фізичного навантаження) та мінімізація ризику загострень, тривалої бронхообструкції і побічних дій.

Алгоритм терапії БА базується на циклі з трьох послідовних дій: оцінка симптомів, призначення терапії, оцінка відповіді на терапію.

Оцінка захворювання, що є основою для прийняття рішення стосовно лікування, включає: контроль симптомів; оцінку чинників ризику загострень і тривалої бронхообструкції; оцінку ФЗД; оцінку чинників, пов’язаних із лікуванням (техніка інгаляції, дотримання рекомендацій пацієнтом, побічні дії лікування); оцінку наявності супутніх захворювань (риніт, ГЕРХ, ожиріння, обструктивне апное сну, тривожні та депресивні розлади).

Основним принципом лікування БА є покроковий підхід зі збільшенням обсягу терапії за відсутності контролю та / або наявності чинників ризику загострень і зниженням обсягу терапії при досягненні та збереженні стабільного контролю і відсутності чинників ризику.

Кожний крок включає варіанти терапії, які можуть служити альтернативами при виборі підтримувальної терапії БА, хоча і неоднакові за ефективністю. Вибір обсягу терапії, відповідного тому чи іншому кроку, залежить від клінічних проявів БА.

Якщо лікування неефективне або відповідь на нього недостатня, необхідно перевірити техніку інгаляції лікарських засобів (ЛЗ), дотримання пацієнтом призначень лікаря,  уточнити діагноз та врахувати наявність супутніх захворювань. Тільки після дотримання цих умов слід збільшити обсяг терапії (перехід на «крок угору» — «step up»). Існують уповільнений «крок угору» — це збільшення обсягу терапії через 2-3 місяці, якщо астма недостатньо контролюється; короткостроковий «крок угору» — збільшення обсягу терапії протягом 1-2 тижнів, наприклад, при вірусній інфекції або впливі алергенів.

Зменшення обсягу терапії («крок униз» — «step down») показано при досягненні і збереженні стабільного контролю протягом ≥ 3 місяців і відсутності чинників ризику з метою установлення мінімального обсягу терапії і найменших доз препаратів, достатніх для підтримки контролю.

При прийнятті рішення, прийом якого препарату зменшувати першим і з якою швидкістю, слід брати до уваги тяжкість БА, побічні ефекти лікування, тривалість прийому поточної дози, досягнутий позитивний ефект і побажання пацієнта. Зменшення дози ICS має бути повільним через можливість розвитку загострення. При достатньому контролі можливе зменшення дози кожні 3 місяці, приблизно від 25 до 50 %.

Основні принципи сучасної медикаментозної ступінчастої (покрокової) терапії БА — це використання переважно інгаляційного шляху введення ЛЗ.

Загальні принципи застосування ЛЗ. Препарати для лікування БА поділяються на препарати для базисної терапії (переважна базисна терапія й альтернативна базисна терапія) і препарати, які використовують для швидкого зняття нападу бронхоспазму, якщо необхідно (симптоматична терапія).

Контрольні ЛЗ (базисна терапія) застосовуються регулярно (постійно, щоденно) і контролюють перебіг хвороби: інгаляційні кортикостероїди (ICS), інгаляційні селективні агоністи бета-2-адренорецепторів тривалої дії (LABA), антихолінергічні засоби тривалої дії (LAMA), антилейкотрієнові препарати, теофіліни.

ЛЗ для симптоматичного лікування застосовують одноразово, якщо необхідно зняти гострий напад бронхоспазму: інгаляційні селективні агоністи бета-2-адренорецепторів короткої дії (SABA), інгаляційні антихолінергічні засоби короткої дії (SAMA). Додаткові методи лікування застосовують у хворих із тяжкою астмою: пероральні глюкокортикостероїди (ГКС), моноклональні антитіла до IgE (омалізумаб) та ІЛ-5 (меполізумаб, реслізумаб). Фармакотерапія БА на першому кроці призначається для тих хворих, які мають рідкі симптоми, не мають нічних і ранкових симптомів, загострень протягом останніх 12 міс. і нормальний рівень ОФВ1. При виникненні симптому астми (за потребою) призначаються SABA: сальбутамол — по 1-2 інг. (100-200 мкг/доза) інгаляційно (макс. добова доза сальбутамолу становить 800 мкг) або фенотерол — по 1-2 інг. у дозі 100-200 мкг (макс. 8 інг. на добу). Занадто часте застосування пацієнтом ЛЗ у режимі «за потребою» вказує на неповний контроль астми та необхідність інтенсифікації терапії, контрольної для захворювання.

Пацієнтам із високим ризиком загострень інтермітувальною бронхіальною астмою призначають ІCS у малих дозах як альтернативну терапію: флутиказон пропіонат — 100-250 мкг на добу в 2 прийоми, беклометазон дипропіонат — 200-500 мкг на добу в 2 прийоми, будесонід — 200-400 мкг на добу в 2 прийоми і мометазон фуроат — 110-220 мкг на добу в 1 прийом. Більшість контрольних ЛЗ викликають поліпшення клінічного стану впродовж кількох днів (1-2 тижні ІCS) від початку терапії, а повний ефект досягається через 3-4 місяці. Контрольний огляд — зазвичай через 1-3 місяці після першого огляду, а потім кожних 3 місяці, а після загострення — впродовж 2 тижнів. Якщо впродовж 3 місяців не буде досягнуто контролю астми, необхідно збільшити дозу ІCS.

Для отримання найкращих результатів регулярна контрольна терапія має бути розпочата якомога швидше після встановлення діагнозу БА, оскільки призначення низьких доз ІCS на ранніх етапах забезпечує краще збереження легеневої функції порівняно з тим, коли лікування буде розпочато через 2-4 роки після виявлення симптомів.

На другому кроці фармакотерапії БА пріоритетною базисною терапією є регулярні низькі дози ІCS, що знижує симптоми і ризик загострень астми, наслідком яких може бути госпіталізація або смерть. При сезонній алергічній БА ІCS призначаються негайно і використовуються протягом 4 тижнів після закінчення дії алергену.

SABA (фенотерол, сальбутамол) призначають лише для ліквідації симптомів астми або попередження бронхоспазму, який викликається фізичним навантаженням. Вони швидко усувають симптоми: дія починається вже через кілька хвилин, максимум приблизно 15 хв, ефект тримається впродовж 4-6 год.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛТР) призначають як альтернативну базисну терапію у разі недостатнього ефекту від малих доз ІCS та SABA пацієнтам із легким та середнім ступенями тяжкості БА або пацієнтам, у яких БА поєднана з алергічним ринітом, для попередження алерген-індукованого бронхоспазму. Терапія АЛТР потребує відміни ІCS.

АЛТР менш ефективні, ніж низькі дози ІCS. Клінічна ефективність АЛТР доведена у дітей (старше 5 років). Вони покращують функцію легень, знижують частоту загострень БА, але їх не призначають при загостренні БА і для купірування нападів. АЛТР монтелукаст призначають у дозі 10 мг 1 раз на добу внутрішньо перед сном, тривало. До цієї групи належать зафірлукаст, побілукаст, пранлукаст, верлукаст. Через 3 місяці або за клінічною потребою слід перевірити відповідь на терапію. Можна розглянути можливість повернення до терапії першого кроку («step down»), якщо БА добре контролюється упродовж 3 місяців. Якщо контролю БА призначеної терапії не досягнуто або відповідь на терапію недостатня, то перш ніж розглянути перехід до третього кроку фармакотерапії БА («step up»), необхідно перевірити техніку інгаляції ЛЗ хворим, оцінити ФЗД і підтвердити діагноз персистувальної БА середньої тяжкості. У дорослих та підлітків на третьому кроці переважною терапією є комбінація низьких доз ІCS із LABA, що знижує симптоми і загострення та підвищує ОФВ1, дозволяючи при цьому зменшувати дозу ІCS. LABA призначають інгаляційно: сальметерол — по 2 інг. 25 мкг/доза 2 рази на добу, формотерол — 12-24 мкг 2 рази на добу та індекатерол — по 300 мкг 1 раз на добу. LABA в жодному разі не рекомендовано застосовувати без інгаляційного ІCS. Для лікування астми наразі широко застосовується комбінована терапія ІCS із LABA. Для упевненості в тому, що пацієнт ніколи не буде вживати самого LABA, можна призначити фіксовану комбінацію ІCS / LABA в одному інгаляторі, що зручніше для нього, полегшує йому дотримання режиму прийому ЛЗ. Препарати цієї комбінації є синергістами: додавання LABA до ІCS забезпечує більший контроль астми, ніж збільшення дози гормонів. Вкрай важливо, що необхідний результат досягається при лікуванні меншими дозами інгаляційних гормонів. Фіксовані комбінації низьких доз інгаляційних ІCS та LABA призначають інгаляційно: флютиказону пропіонат / сальметерол у дозах 50 / 25 мкг та 125 / 25 мкг по 2 інг. 2 рази на добу або в дозі 100 / 50 мкг по 1 інгл. 2 рази на добу; флутиказону фуроат / вілантерол — 92 / 22 мкг 1 інг. 1 раз на добу; бекламетазон дипропіонат / форматерол фумарат — 80 / 4,5 мкг по 2 інгл. 2 рази на добу.

Альтернативою є збільшення дози ІCS або комбінація низьких доз ІCS (флутиказон, беклометазон, будесонід та мометазон) із АЛТР (монтелукаст), можлива комбінація низьких доз ІCS із малими дозами теофіліну. Не слід рутинно застосовувати теофілін у формі з повільним вивільненням. Ксантини

виявляють відносно низький бронхолітичний ефект, ризик побічних ефектів при застосуванні у високих дозах і невелику протизапальну дію в низьких дозах при тривалій терапії БА. Вони призначаються як альтернативна терапія хворим з астмою середньої тяжкості, тобто на третьому та четвертому кроці ступінчастої терапії. Дозу теофіліну встановлюють індивідуально залежно від віку, маси тіла, особливостей метаболізму: для дорослих — 400-600 мг (200-300 мг) 2 рази на добу.

Переважну або альтернативну базисну терапію можна доповнити за потребою SABA (сальбутамол, фенотерол) або фіксованою комбінацією низьких доз ІCS із формотеролом (LABA).

Фіксована комбінація бекламетазон дипропіонат / форматерол фумарат дигідрат призначається за потребою на третьому і четвертому кроках у дорослих у дозі 80 / 4,5 мкг по 2 інг. 2 рази на добу.

Як додаткові можливості лікування на третьому та четвертому кроці у дорослих можливе додавання алергеноспецифічної сублінгвальної імунотерапії (АСІТ-терапія) алергенами кліщів домашнього пилу у пацієнтів із БА та алергічним ринітом із відповідною сенсибілізацією, в яких спостерігаєтья загострення, незважаючи на регулярне застосування ІCS.

Якщо, незважаючи на лікування на третьому кроці, досягти контролю астми не вдалося, необхідно повторно обстежити пацієнта щодо інших захворювань або причин резистентної до терапії астми.

На четвертому кроці фармакотерапії хворим із персистувальною БА тяжкого перебігу як переважну базисну терапію призначають середні або високі дози ІCS у фіксованих комбінаціях із LABA.

Фіксовані комбінації ІCS / LABA застосовуються інгаляційно: флутиказон пропіонат / сальметерол — у дозі 250 / 25 мкг 2 інг. 2 рази на добу або в дозах по 250 / 25 та 500 / 25 мкг по 1 інг. 2 рази на добу; флутиказон пропіонат / формотерол фумарат — 250 / 12 мкг 1 інг. 2 рази на добу; будесонід / формотерол — 160 / 4,5 мкг або 320 / 9 мкг по 1 інг. 1 рна добу; флутиказону фуроат / вілантерол — 92 / 22 мкг або 184 / 22 мкг по 1 інг. 1 раз на добу; беклометазон / формотерол — 100 / 6 мкг по 1-2 інг. 2 рази на добу.

Якщо є потреба, то переважна базисна терапія на четвертому кроці може бути посилена SABA (сальбутамол, фенотерол) або фіксованою комбінацією низької дози ІCS із формотеролом (LABA) — будесонід / формотерол 80 / 4,5 мкг. Альтернативною терапією може бути терапія високими дозами ІCS із АЛТР або високі дози ІCS із теофіліном, але остання комбінація має низьку ефективність при високих ризиках. Новим способом досягнення контролю БА стала концепція лікування одним інгалятором (стратегія SMART), коли використовується фіксована комбінація ІCS із LAMA (будесонід / формотерол) і для регулярного щоденного прийому, і для швидкого зняття нападів. Стратегія SMART полягає в тому, що пацієнт застосовує симбікорт у дозі 160 / 4,5 мкг для постійної базисної терапії (як правило, по 1 інг. вранці й увечері), а також, якщо потрібно, замість додаткових інгаляцій SABA (сальбутамол або фенотерол). Призначають дорослим старше 18 років, але не більше 12 інгаляцій симбікорту на добу.

Якщо лікування неефективне або відповідь на нього недостатня, то слід провести поглиблену діагностику (перевірити техніку інгаляції, дотримання призначень пацієнтом, уточнити діагноз й оцінити супутні захворювання, визначити фенотип астми) і лише після цього слід перейти на п’ятий ступінь фармакотерапії з підвищенням обсягу терапії додатковою, що включає: тіотропій (LAMA) або біологічну терапію (моноклональні антитіла проти IgE та інгібітори інтерлейкіну-5 (IL-5)). Тіотропій призначають інгаляційно 5 мкг 1 раз на добу пацієнтам із загостреннями БА в анамнезі (з 12 років).

Моноклональне антитіло до IgE 2 (омалізумаб) застосовують при тяжкій неконтрольованій алергічній астмі, що триває понад 6 років, по 150-600 мг підшкірно (залежно від вихідного рівня IgE у сироватці і від маси тіла), 1-4 ін’єкції кожні 2-4 тижні, ефект оцінюють через 4-6 місяців.

Моноклональні антитіла до ІЛ-5 призначають при тяжкій неконтрольованій астмі (незважаючи на лікування четвертого кроку) з еозинофілією: реслізумаб — 3 мг/кг в/в 1 раз на місяць або меполізумаб по 100 мг підшкірно 1 раз на місяць).

Деякі пацієнти добре реагують на низькі дози оральних ГКС. Призначення низьких доз ГКС внутрішньо може розглядатися як альтернативна терапія, однак важливо пам’ятати про побічні ефекти внаслідок тривалого використання: преднізолон — по 20-30 мг (макс. до 100 мг на добу), потім дозу поступово знижують на 5 мг на тиждень до підтримувальної дози 5-15 мг на добу; метилпреднізолон — по 12-40 мг на добу, потім поступово знижують дозу до 4-12 мг на добу. Пероральні ГК застосовують 1 раз на добу, вранці, продовжуючи використовувати ІCS. При тривалому використанні доза не має перевищувати 7,5 мг на добу в перерахунку на преднізолон. Тривале лікування ГКС внутрішньо вимагає профілактики остеопорозу.